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Patients Sclérose en plaques

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Sujet de la discussion

Membre Carenity
Posté le 24/08/2018 à 10:37

A tous,

Je trouve le travail excellent, le meilleur résumé lu à ce jour sur la SEP :

https://fr.slideshare.net/kedax/etiopathognie-de-la-sclrose-en-plaques

Une thèse de médecine agréable à lire, informant notamment sur la géographie de la SEP : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00959610/document

Bien à vous.

Dernier commentaire - 15/01/2020

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Membre Carenity
Posté le 15/01/2020 à 16:58

Un article voisin : Est-ce que les bactéries commensales attisent le feu de l'auto-immunité ? https://www.translatetheweb.com/?from=&to=fr&ref=TVert_ct&dl=fr&rr=HE&a=https%3a%2f%2fwww.the-scientist.com%2ffeatures%2fdo-commensal-microbes-stoke-the-fire-of-autoimmunity--65871 :

TENTATIVE DE TRADUCTION (allégé le contenu) :

Est-ce que Commensal Microbes attisent le feu de l'auto-immunité ?

Les molécules produites par les bactéries résidentes et leurs hôtes peuvent signaler les cellules immunitaires pour attaquer les tissus du corps.

1er juin 2019
Amanda B. Keener

L'immunologiste de poules Rachel Caspi a commencé à étudier une maladie oculaire inflammatoire appelée uvéite autoimmune dans le milieu des années 80, elle a dû inoculer des souris avec une protéine trouvée dans la rétine de mammifères pour déclencher la maladie. L'injection de protéines rétinoïdes rétinoïdes (IRBP) avec un composé immunostimulant appelé adjuvant dans la circulation sanguine des animaux a incité les propres lymphocytes T des souris à attaquer leurs yeux. Cela a conduit à l'inflammation, des lésions tissulaires, et la cécité éventuelle.

Caspi voulait travailler avec un modèle qui représentait mieux l'uvéite humaine, dans lequel les lymphocytes T spécifiques à l'IRBP attaquent la rétine spontanément, sans avoir besoin d'une quelconque stimulation immunitaire exogène. Il y a dix ans, elle et son équipe du National Eye Institute de Bethesda, dans le Maryland, ont mis au point un modèle génétique de souris de la maladie dans lequel les souris produisaient artificiellement un grand nombre de lymphocytes T liés à l'IRBP. Comme chez l'homme, ces lymphocytes T se sont rendus aux yeux des animaux et ont causé une inflammation dans la rétine malgré les souris n'ayant jamais reçu d'injections de la protéine ou de l'adjuvant.

Ce modèle a permis à Caspi d'explorer le paradoxe de l'uvéite auto-immune : que les lymphocytes T étaient activés par une protéine qui n'était connue que pour être produite par les cellules rétiniennes et la glande pinéale, tissus qui ont normalement très peu d'interaction avec le système immunitaire. Les cellules de l'œil libèrent même généralement des molécules qui empêchent les lymphocytes T d'entrer, et seules les lymphocytes T à l'état activé peuvent pénétrer dans les organes immunisés. Et il n'y avait pas d'IRBP en dehors des yeux et de la glande pinéale pour activer les lymphocytes T dans les modèles de souris.

Caspi a pensé que les lymphocytes T pourraient être activés en rencontrant quelque chose qui ressemblait IRBP ailleurs dans le corps. Mais elle savait que la protéine seule ne suffisait pas ; Les lymphocytes T ont besoin d'un second signal pour passer en mode attaque. « Ce que nous pensons, c'est que les lymphocytes T ont besoin non seulement du signal antigénique, mais aussi du sale petit secret de l'immunologiste, l'adjuvant, des signaux de danger innés qui sont fournis par les bactéries », dit-elle.

Pour la plupart des gens, le mimétisme moléculaire est inoffensif, mais dans le bon contexte, il pourrait conduire à la maladie.

Comme la plupart des immunologistes, elle était consciente d'un phénomène dans lequel les agents pathogènes pourraient déclencher des attaques auto-immunes en produisant des antigènes qui imitent ceux sur les cellules hôtes tout en fournissant simultanément les signaux inflammatoires nécessaires pour activer les cellules immunitaires. Ce processus, connu sous le nom de mimétisme moléculaire, avait presque exclusivement été étudié dans le contexte de l'infection, qui peut causer des concentrations d'autoanticorps, ou des anticorps qui réagissent aux propres tissus de l'hôte, d'augmenter temporairement dans le sang. Pour la plupart des gens, ce processus est inoffensif, mais dans le bon contexte, par exemple, chez une personne ayant une prédisposition génétique, il pourrait mener à la maladie. Le mimétisme moléculaire est maintenant un mécanisme bien documenté par lequel l'infection peut mener à certaines maladies auto-immunes, telles que la fièvre rhumatismale.

Caspi se demandait si quelque chose de semblable pouvait se passer chez ses souris. Mais les animaux n'avaient jamais été exposés à des agents pathogènes infectieux. « La première chose à laquelle nous avons pensé, c'est où voyez-vous beaucoup de bactéries chez une personne en bonne santé? », dit-elle. "Et c'est l'intestin."

L'équipe a éliminé, aussi complètement que possible, le microbiote intestinal dans un groupe de souris sujettes à l'auto-immunité en leur donnant des cocktails d'antibiotiques alors qu'ils étaient encore in utero et à nouveau après la naissance. Bien sûr, le traitement a rendu les souris moins susceptibles de développer une uvéite que leurs homologues non traités, qui développent généralement la maladie vers l'âge de quatre semaines. Lorsque les souris traitées aux antibiotiques sont malades, il a fallu plus de temps pour se produire et les symptômes étaient moins graves. 1 Ceci a suggéré à Caspi que quelques microbes dans les intestins activaient les cellules T IRBP-spécifiques qui ont déclenché la maladie.

Les liens entre le microbiome et l'auto-immunité ne sont pas nouveaux. Les patients atteints de diverses maladies auto-immunes sont connus pour porter des communautés altérées de microbes intestinaux. Et la transplantation d'excréments de patients atteints de sclérose en plaques (SEP) chez des souris de laboratoire prédisposées au développement de troubles auto-immuns peut induire des symptômes de la maladie chez les animaux. Inversement, les traitements antibiotiques ou le logement dans des environnements exempts de germes peuvent traiter, guérir , ou prévenir une foule de maladies auto-immunes chez ces rongeurs. Certains de ces liens auto-immunité-microbiome ont été attribués à des signaux chimiques de bactéries commensales qui peuvent pousser les lymphocytes T dans les phénotypes pro-inflammatoires. Ce n'est que ces dernières années que les chercheurs ont commencé à se demander si les antigènes partagés par les bactéries intestinales et les humains pourraient déclencher la maladie.

Bien qu'il soit vieux de plusieurs décennies, le concept de mimétisme moléculaire a rarement été envisagé à la lumière de la compréhension croissante de l'écosystème des microbes vivant sur et dans le corps humain, dit Caspi. Quand elle et ses collègues ont publié leurs résultats en 2015, « c'était la première fois que nous montrions [que les antigènes ressemblants] pouvaient provenir de notre propre flore intestinale dont nous ne pouvons pas nous séparer. »

Caspi est toujours à la recherche de preuves définitives que le mimétisme commensal est à l'origine de l'uvéite auto-immune chez ses souris. Son équipe tente de savoir quels antigènes bactériens forment les lymphocytes T réactifs à l'IRBP et comment ils programment les cellules pour attaquer l'œil. Depuis qu'elle a commencé ce projet, cependant, l'idée a été étayée par le travail de plusieurs autres groupes. Au cours des quatre dernières années, les chercheurs ont lié les microbes commensal s'ils ont des maladies auto-immunes, y compris la SEP, le lupus, le glaucome, le diabète de type 1 et la polyarthrite rhumatoïde, ce qui montre que les antigènes bactériens peuvent activer les cellules immunitaires humaines pour attaquer les tissus de leur propre corps.

Des recherches récentes ont démontré que, comme les agents pathogènes, les microbes commensaux provoquent le système immunitaire à «réagir» aux tissus hôtes, dit Martin Kriegel, un immunologiste à l'Université Yale. Le défi maintenant, dit-il, est de comprendre dans quelles circonstances, le mimétisme moléculaire conduit à l'auto-immunité.

Mimétisme moléculaire d'origine commensale dans la maladie auto-immune
Des travaux récents indiquent que les antigènes provenant du microbiome peuvent regarder, du point de vue des cellules immunitaires, comme les protéines trouvées dans le corps humain, et peuvent donc déclencher une réponse auto-immune. Dans plusieurs études, les chercheurs ont constaté que les cellules B et T qui attaquent le corps lient les protéines humaines ainsi que les imitations de ces protéines faites par des bactéries commensales.

Lupus (manque une figure, ici) :

Les bactéries commensales de la bouche, de la peau et de l'intestin produisent un orthologue de la protéine humaine Ro60 (NdT : https://fr.wikipedia.org/wiki/Orthologie ). Certaines de ces bactéries et bactéries Ro60 activent les lymphocytes T du sang d'un patient atteint de lupus. Les anticorps Ro60-spécifiques des patients de lupus également liés à Ro60 bactériens, suggèrent que des bactéries commensales pourraient avoir un rôle dans l'activation des cellules B anticorps-productrices impliquées dans la maladie auto-immune.

SEP (manque une figure, ici) :

Les lymphocytes T isolés du liquide céphalo-rachidien de plusieurs patients atteints de sclérose en plaques ont réagi aux versions humaine et bactérienne de la protéine guanosine diphosphate (GDP)-L-fucose synthase. Les chercheurs pensent qu'il est possible que les bactéries intestinales qui font la protéine activer les cellules T qui continuent à attaquer le système nerveux central.

Polyarthrite Rhumatoïde (manque une figure, ici) :

Plusieurs protéines bactériennes intestinales commensal partagent l'homologie de séquence avec deux protéines isolées du sang et du fluide articulaire des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les anticorps et les lymphocytes T des patients, mais pas des contrôles sains, ont réagi aux peptides humains et bactériens.
Voir l'infographie complète: WEB PDF (en anglais)

© mica duran

Appât et commutateur

La première démonstration que les similitudes entre les molécules produites par les cellules humaines et celles produites par des bactéries — pathogènes ou commensales — pourraient causer une maladie auto-immune impliquait une affection appelée fièvre rhumatismale, avec des symptômes qui incluent l'arthrite, l'insuffisance cardiaque et une affection neurologique qui mène à des secousses incontrôlées et à des troubles de l'humeur et de l'équilibre. Dès les années 1950, les chercheurs soupçonnaient que l'infection par les bactéries Streptococcus du groupe A pouvait en quelque sorte déclencher le corps à attaquer les tissus cardiaques. Le lien est resté ténu jusqu'en 1962, quand deux chercheurs de Harvard, Melvin Kaplan et Mary Meyeserian, ont étudié le cœur d'un garçon de 11 ans qui était mort de la fièvre rhumatismale suivant une infection de Streptococcus. Ils ont trouvé des cellules immunitaires et des dépôts d'anticorps incorporés dans son tissu cardiaque. Ils ont également vacciné des lapins avec des parois de cellules streptococciques et ont constaté que quelque chose dans le sang des lapins, découvert plus tard comme des anticorps, réagissait avec le tissu cardiaque humain.
Des recherches ultérieures chez la souris et l'homme ont révélé que lors d'une infection par le groupe A Streptococcus, les cellules B fabriquent des anticorps qui se lient à un groupe de sucre à la surface de la bactérie, entachant les microbes pour la destruction. Ce même groupe de sucre se trouve également sur les protéines dans le cœur, la peau et le cerveau, ce qui signifie que les cellules immunitaires activées vont attaquer ces tissus ainsi. Pendant ce temps, les lymphocytes T porteurs de récepteurs qui reconnaissent le groupe sucrier se multiplient et, avec les anticorps, induisent une inflammation qui peut endommager le cœur et provoquer des symptômes neurologiques. La réponse du système immunitaire à l'infection devient une attaque destructrice sur soi-même.

Ce type de mimétisme a depuis été reconnu comme un déclencheur possible de plusieurs maladies auto-immunes. Par exemple, les similitudes entre les composants de membrane cellulaire des cellules nerveuses et de la bactérie Campylobacter jejuni est une cause bien documentée de la maladie auto-immune neurologique syndrome de Guillain-Barré. Un autre exemple établi est le lien entre la SEP et le virus Epstein-Barr. Les mêmes lymphocytes T qui attaquent la myéline chez les patients atteints de SEP reconnaissent les antigènes viraux D'Epstein-Barr, et le virus porteur est considéré comme un facteur de risque pour la maladie.

Une étude a indiqué que les humains partagent plus de 99 pour cent de nos peptides de moins de huit acides aminés de long avec au moins une espèce bactérienne.

Étant donné le nombre croissant de liens entre les agents pathogènes infectieux et les maladies auto-immunes chez leurs hôtes, le saut conceptuel à considérer comme une source de mimétisme est naturel, dit Caspi. Et les similitudes moléculaires entre les protéines faites par les microbes et celles faites par les mammifères sont incroyablement communes. Une étude a indiqué que les humains partagent plus de 99 pour cent de nos peptides de moins de huit acides aminés de long avec au moins une espèce bactérienne.

En 2016, Li Wen, clinicienne et immunologiste à la Yale School of Medicine, et ses collègues ont découvert que les souris génétiquement prédisposées à développer le diabète de type 1 présentent des altérations majeures de leur composition en microbiome intestinal. L'équipe de recherche a comparé la séquence d'une protéine pancréatique appelée islet-glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein "IGRP" (NdT https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2009/11/medsci20092511p897/medsci20092511p897.html ), qui est connue pour activer les lymphocytes T attaquant le pancréas chez les souris et les humains atteints de diabète de type 1, à une base de données de protéines bactériennes et identifié trois imitations bactériennes commensal. Lorsque les chercheurs ont injecté des lymphocytes T stimulés avec l'IGRP imite chez les souris sujettes à la maladie, les niveaux de glucose dans l'urine des animaux ont commencé à augmenter, un signe qu'ils développaient le diabète plus tôt qu'ils ne le feraient normalement. Nourrir les souris l'une des espèces bactériennes qui fait un imitateur IGRP de même a entraîné un début précoce du diabète. L'étude a été la première à démontrer qu'un commensal imitant un peptide de mammifères pouvait activer directement les lymphocytes T responsables du diabète de type 1.

La liste des maladies qui pourraient avoir un lien avec le mimétisme commensal chez l'homme est en pleine croissance. En mars de l'année dernière, l'équipe de Kriegel a publié des preuves que le mimétisme commensal peut avoir un rôle dans le lupus, une maladie dans laquelle le système immunitaire attaque une variété d'organes, y compris la peau et les reins. Sachant que les anticorps contre une protéine humaine appelée Ro60 sont un facteur de risque pour le lupus qui peut être présent dans le sang des patients des années avant leur diagnostic, les chercheurs ont cherché des bactéries commensal-produits protéines qui avaient des structures similaires. Comme ils s'y attendaient, l'équipe a trouvé des imitations de protéines de L'homme Ro60 qui ont été faites par des bactéries dans l'intestin, la bouche et la peau microbiomes des individus en bonne santé et les patients atteints de lupus. Seuls les patients atteints de lupus, cependant, portent des anticorps et des lymphocytes T spécifiques à Ro60. Les chercheurs ont isolé les lymphocytes T spécifiques à Ro60 des patients et ont constaté que les cellules liées et réagissant aux imitations de Ro60 faites par l'intestin commensal Bactéroïdes thetaiotaomicron6 et la base commensale de propionibacterium propionicum. Ro60-spécifiques anticorps ont également lié la protéine humaine et les imitations bactériennes. Kriegel dit que cela montre au moins qu'il est possible que les commensaux pourraient activer les cellules B et T spécifiques à Ro60 dans le corps.

Dans des travaux non publiés, le groupe de Kriegel a également observé que les cellules T et B spécifiques pour un antigène impliqué dans la maladie auto-immune SAPL (Syndrome des AntiPhosphoLipides) croiser avec un antigène bactérien trouvé dans l'intestin. Et dans des études sur la Polyarthrite Rhumatoïde, une équipe de chercheurs de l'Université de Boston et de l'Université Harvard ont signalé un chevauchement dans les séquences de peptides de plusieurs espèces bactériennes commensales différentes et de deux antigènes trouvés dans le liquide des articulations enflammées des patients. Dans des expériences de laboratoire, les peptides bactériens ont activé des cellules T d'environ la moitié des patients, mais pas d'individus en bonne santé.

Équilibre

Même si les bactéries commensal déclenchent des attaques immunitaires sur notre propre corps, les chercheurs conviennent que l'élimination du microbiome n'est pas la réponse au traitement des maladies auto-immunes. Les bactéries résidentes sont essentielles au développement d'un système immunitaire et, dans certains cas, sont responsables de la mise à distance des réponses immunitaires potentiellement dommageables. « Nous sommes bien pires sans nos commensals qu'avec eux, » dit Rachel Caspi,une immunologiste à l'institut national de l’œil à Bethesda, Maryland.

Une étude récente a même révélé que le mimétisme peut jouer un rôle dans les activités immunosuppressives de bactéries commensales. Un antigène fabriqué par plusieurs espèces du genre de microbe intestinal Bactéroïdes ressemble à la protéine pancréatique IGRP et active un sous-ensemble de cellules T cytotoxiques spécifiques à l'IGRP. Ces lymphocytes T se déplacent vers les intestins et protègent les souris contre la colite en tuant d'autres cellules immunitaires connues pour causer une inflammation intestinale ( Cellule , 171:655-67, 2017).

Pourtant, l'élimination de certains microbes pourrait être une stratégie à considérer pour les patients présentant un risque élevé de développer une auto-immunité ou dans les premiers stades de la maladie, dit l'immunologiste de l'Université Yale Martin Kriegel. « Il est théoriquement possible de sélectionner ces patients, d'identifier les déclencheurs réactives et d'éliminer l'agent incitant », dit-il. "Le plus dur, c'est comment les enlever ?" Dans le cas du lupus, dit-il, il pourrait être possible d'utiliser un antibiotique topique pour enlever la source des copies de Ro60 dans le microbiote de la peau.

Caspi est quelque peu sceptique quant au ciblage des bactéries commensales pour traiter une maladie qui est déjà en cours. « Beaucoup de ces choses sont des événements inductifs », dit-elle. "Ils déclenchent quelque chose. Cela ne signifie pas qu'en éliminant l'événement inductif, vous pouvez l'arrêter. Au lieu d'enlever les bactéries du corps, Caspi suggère que les ajouter sous la forme de probiotiques pour, par exemple, manipuler les abondances de bactéries intestinales qui affichent des imitations d'antigène. « En utilisant les probiotiques appropriés, nous pourrions encore être en mesure d'influer sur la progression de la maladie », dit-elle.

Mireia Sospedra Ramos, immunologiste à l'Université de Zurich, affirme qu'il existe déjà des preuves que la modification de l'assemblage microbien intestinal pourrait bénéficier aux patients atteints de SEP, en soulignant les études qui ont montré que la prise de probiotiques peut réduire les marqueurs de l'inflammation et certains symptômes de la maladie. Elle ajoute que les mêmes bactéries commensales peuvent ne pas bénéficier à tous les patients, cependant, parce que les gens sont susceptibles de porter des cellules immunitaires qui réagissent à différents antigènes.

La solution est peu susceptible d'être aussi simple que d'éradiquer ou de modifier une seule espèce de bactéries, dit Caspi. « Je ne pense pas que nous puissions tracer une ligne droite au traitement de [nos résultats sur le mimétisme moléculaire]. Nous devrons peut-être faire appel à d'autres méthodes de rétablissement de l'équilibre immunitaire plutôt que d'essayer d'éliminer ce qui l'a causé en premier lieu.

Il y a quelques preuves que les imitations d'antigène commensal pourraient fournir les stimulus que les cellules immunitaires ont besoin pour obtenir l'accès aux emplacements immunisés-privilégiés tels que les yeux et le système nerveux central (CNS). Récemment, l'immunologiste Mireia Sospedra Ramos de l'Université de Zurich a isolé les lymphocytes T du liquide céphalo-rachidien et des lésions cérébrales d'un patient atteint de sP qui réagissent à une enzyme appelée diphosphate de guanosine (PIB) - L-fucose synthase. Cette enzyme est impliquée dans la production de protéines de surface cellulaire qui médiatisent les interactions cellules-cellules dans tout le corps, en particulier dans le cerveau et l'intestin. La synthase de la fucose de PIB-L, il s'est avéré, est également faite par plusieurs espèces de bactéries commensales.

Sospedra Ramos et ses collègues ont constaté qu'environ 40 pour cent des patients atteints de SEP dans leur étude avaient des lymphocytes T dans le liquide céphalo-rachidien qui réagissent à la synthase du PIB humain-L-fucose. Les chercheurs ont constaté que les lymphocytes T de quatre des sept patients qu'ils ont testés ont réagi fortement avec une version de l'enzyme faite par deux espèces bactériennes qui sont surabondantes dans les entrailles des patients atteints de SEP. Elle dit qu'il est possible que l'activation par la synthase bactérienne de GDP-L-fucose dans l'intestin pourrait permettre aux cellules de passer par les défenses cellulaires entourant et tapissant les vaisseaux sanguins du SNC appelé la barrière hémato-encéphalique.

« Nous savons que pour traverser la barrière hémato-encéphalique, ces cellules doivent être activées de l'extérieur du cerveau », dit-elle. «Nous pensons que peut-être les lymphocytes T dans l'intestin pourraient reconnaître cette protéine dans les bactéries et plus tard, pour des raisons que nous ne comprenons toujours pas, migrer dans le cerveau, traverser la barrière hémato-encéphalique, et dans le cerveau, reconnaître l'enzyme humaine. C'est l'hypothèse.

Bien que l'idée que les bactéries commensales permettent l'auto-immunité chronique reste spéculative, des expériences comme celles-ci convaincre Kriegel que le lien entre le mimétisme commensal et la maladie auto-immune est réel. « Dans l'ensemble, je pense qu'il ne fait aucun doute que la réactivité croisée se produit et qu'elle peut contribuer à la maladie », dit-il. « C'est très difficile à prouver de façon définitive. »

Imitateurs

Plusieurs espèces de bactéries commensales fabriquent des protéines qui partagent des séquences ou des structures peptidiques avec des protéines humaines qui sont liées par des cellules T et B auto-immunes. Dans les expériences de laboratoire, ces imitations bactériennes peuvent activer les cellules immunitaires pathogènes recueillies auprès de personnes atteintes de maladies auto-immunes et induire ou accélérer le développement de la maladie chez la souris. Cela fait croire aux chercheurs que les imitations d'antigènes faites par les bactéries intestinales peuvent en quelque sorte activer les cellules immunitaires qui se déplacent ensuite vers les tissus cibles et les attaquent, causant des maladies auto-immunes.

TABLEAUà 3 COLONNES

Bactéries commensales
Antigène humain imité
Lien de la maladie

Propionibacterium propionicum
Ro60 Ro60
Lupus

Bacteroides thetaiotaomicron
Ro60 Ro60
Lupus

Roseburia intestinalis
2-glycoprotéine I
Syndrome d'antiphospholipide

Prevotella spp. et Parabacteroides spp.
N-acetylglucosamine-6-sulfatase
Polyarthrite rhumatoïde

Prevotella spp. et Butyricimona ssp.
Filamin A
Polyarthrite rhumatoïde

Akkermansia spp.
Prévotella Spp.
Synthase PIB-L-fucose
Sclérose

Bacteroides thetaiotaomicron
Ro60 Ro60
Lupus

Inconnu (probablement beaucoup)
protéine rétinoïde-contraignante interphotoreceptor
Uvéite auto-immune

Leptotrichia goodfellowii
protéine de sous-unité catalytique spécifique à l'islet glucose-6-phosphatase
Diabète de type 1

Inconnu (probablement beaucoup)
Protéines de choc thermique
Glaucome

Deuxièmes signaux

Coloniser des souris exemptes de germes avec des bactéries qui produisent des antigènes auto-mitant les protéines a certainement laissé entrevoir une relation causale en augmentant le risque d'auto-immunité des animaux, mais généralement la présence des bactéries ou de leurs antigènes seuls n'est pas suffisante pour causer des maladies. Tout comme Caspi a dû utiliser son « sale petit secret » pour initier l'uvéite dans ses modèles murins des années 1980, l'équipe de Kriegel a dû traiter les souris avec un adjuvant, en plus de nourrir les animaux d'une bactérie qui produisait des protéines imitant Ro60, pour stimuler l'inflammation rénale, un symptôme central du lupus.

Je ne pense pas que nous puissions tracer une ligne droite au traitement de nos résultats sur le mimétisme moléculaire. —Rachel Caspi, Institut national de l'œil

C'est probablement parce que le système immunitaire a de nombreuses mesures en place pour prévenir l'auto-immunité. Un contrôle immunitaire majeur est l'exigence des lymphocytes T pour la stimulation par au moins deux récepteurs différents avant qu'ils puissent monter une attaque. "Normalement, afin d'activer les lymphocytes T naïfs, vous avez besoin de deux signaux: l'antigène et la costimulation," dit l'immunologiste du MIT Jianzhu Chen dont l'équipe a récemment découvert un rôle pour le mimétisme commensal dans un modèle de souris de glaucome. 9 Le plus souvent, les lymphocytes T reçoivent une costimulation provenant de cellules immunitaires appelées cellules présentant des antigènes (APC) qui agissent comme premiers intervenants en cas de blessure ou d'infection. Ces cellules consomment et traitent des choses telles que les composants cellulaires endommagés ou les antigènes bactériens, sens l'environnement, et accordent aux cellules T la permission d'attaquer si nécessaire.

Dans l'intestin, les APC font habituellement le contraire, fournissant des signaux qui disent aux lymphocytes T de tolérer les microbes commensal. Quelque chose dans ce processus doit aller détraquer pour permettre aux imitations commensal de conduire l'auto-immunité. « Vous pouvez imaginer à quelle vitesse cela pourrait mal tourner si quelqu'un a le mauvais câblage génétique de sorte que non pas une réponse réglementaire, mais une réponse pathogène se produit, » dit Kriegel.

La différence entre les personnes qui éprouvent l'auto-immunité et ceux qui ne le font pas peut être liée à la présence ou à l'abondance de certains microbes, mais elle réside aussi dans la façon dont le système immunitaire des gens gère les antigènes réactifs que ces microbes transportent. « Toute maladie est multifactorielle », dit Kriegel. "Vous avez les mauvais gènes plus les mauvais bogues ensemble, alors vous êtes enclins à développer une maladie."

Caspi essaie de comprendre les composants de cette recette dans son modèle de souris de l'uvéite. En plus d'identifier l'imitation bactérienne de l'IRBP, son équipe étudie les métabolites et autres molécules fabriquées par des bactéries commensales qui peuvent avoir un rôle dans la direction des lymphocytes T IRBP-réactifs vers un phénotype pro-inflammatoire. « C'est un environnement très complexe», dit-elle. « Il y a des influences opposées qui, une fois intégrées, finiront par entraîner une maladie ou aucune maladie. »

Amanda B. Keener est une journaliste scientifique indépendante vivant à Littleton, Colorado.

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Début de la discussion - 24/08/2018

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Membre Carenity
Posté le 24/08/2018 à 11:10

Coucou,

Je réinsère ici mes recherches, d'abord un salut à @pseudo-masqué‍ .

Rigolant de dépit, quand je pose mes questions trapues ( @pseudo-masqué‍ ayant dit avec raison que c'est une affaire complexe) à mes médecins, ils se disent incapables de répondre. En fait, je précise qu'après avoir cherché des pistes nouvelles comme le Glunomab, trouvé un doc comme https://jeanyvesnau.com/2016/07/20/glunomab-un-medicament-contre-la-sclerose-en-plaques-linserm-ne-nous-en-dit-pas-assez/ je le soumets au neurologue, qui l'écarte sans enthousiasme : "mais vous n'êtes pas une souris", et hop on passe à la feuille de soins, au chèque, "au revoir et à la prochaine fois !".

De quoi réécrire "Messieurs les ronds de cuir" de Courteline, se demander pourquoi l'Homme ou le Français n'est pas plus curieux, pourquoi la France est en péril et pourquoi moi-même je ne me sens pas très bien" (merci Einstein pour la formule).

Des faits reviennent : l'infection par l'EBV = HHV-4 = MNI, qui selon des sources injecterait son ADN aux lymphocytes B ( http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/oldpoly/POLY.Chp.3.2.4.html ou http://www.esculape.com/infectio/zz_mni_$mononucleosik.htm ou https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4199828/ ), qui selon des sources attendrait un autre agent (à identifier), et qui selon des sources provoquerait une réaction immunitaire, qui selon des sources susciterait une réaction croisée ( http://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/15756.pdf ou http://www.assim.refer.org/colleges/colleges/styled/files/page80-l3.1.me0301canismes-physiopathologiques-de-l0027auto-immunite0301.pdf ), qui selon des sources impliquerait des épitopes, notamment ceux de la PBM (Protéine Basique Myélinique), qui serait attaquée ( http://www.jle.com/download/vir-287412-virus_et_sclerose_en_plaques--W7@ZQH8AAQEAAAugZokAAAAR-a.pdf ). Selon une source ( http://espace.inrs.ca/4908/1/Bouchard.pdf ) le coronavirus humain 229E ou l' OC43 pourrait être impliqué.

Cet autre agent (à moins qu'il y en ait une brigade), serait-il une bactérie, un virus, le vaccin contre l'hépatite B (je vais me faire trucider, là) ? En quoi le gène HLA-DR2 prédisposerait-il le terrain ( https://www.fondation-charcot.org/sites/default/files/books/frch5-chapitre-livre-sclerose-en-plaque-charcot.pdf) ?

Qui est à l'interface entre la vision globale (les soignants) et la recherche par des chercheurs spécialisés, pour tenter d'accorder les violons ?

To be or not to be efficient, that is the question.

Et de la part d'Einstein encore : "Deux choses sont infinies : l'Univers et la bêtise humaine. Mais, en ce qui concerne l'Univers, je n'en ai pas encore acquis la certitude absolue."

Qui peut écouter cela dans le monde médical ?

Bises ici.

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Membre Carenity
Posté le 24/08/2018 à 12:18

ROMAN FLEUVE de septembre 2018 :

Voici nombre de questions et d'URLs à partager, alors pourquoi pas dans cette file ?

https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-bacterie-origine-sclerose-plaques-49703/
Qui aurait des nouvelles de cette piste ? Elle pourrait être primordiale, car si la SEP est réputée maladie "multifactorielle" et "autoimmune", que signifient ces notions dès lors que le système immunitaire répond à l'agression par un ou plusieurs microbes (bactérie, virus) ?
Un médecin, un biologiste pourrait-il s'approprier la question ?

Je poursuis avec la génétique.

Un document m'interpelle :
https://www.fondation-charcot.org/sites/default/files/books/frch5-chapitre-livre-sclerose-en-plaque-charcot.pdf

La Protéine Basique Myélinique, serait (hypothèse) la cible d'attaques du système immunitaire :
https://books.google.fr/books?id=ijEyDwAAQBAJ&pg=PA82&lpg=PA82&dq=anticorps+anti-MBP&source=bl&ots=B3CffxyFUg&sig=PrLyKRIWp6dIY6WnpGTPVK6TYrw&hl=fr&sa=X&ved=2ahUKEwj4i7WQuvncAhWKLVAKHaY1Dn8Q6AEwCHoECAIQAQ#v=onepage&q=anticorps%20anti-MBP&f=false
Avec : http://www.t3db.ca/biodb/polypeptides/P02686
et : https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGene?hgg_gene=uc002lmn.4&hgg_prot=ENST00000359645.7&hgg_chrom=chr18&hgg_start=76979766&hgg_end=77017042&hgg_type=knownGene&db=hg38&hgsid=686731913_peA12lRWOWXzAUCoDq2ONfJtCoi1

Pourquoi la SEP implique-t-elle le gène HLA-DR2, et quel lien avec la PBM ?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/sviewer/?id=NC_000006
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3123
https://en.wikipedia.org/wiki/HLA-DR2

SOS ... médecin !

Mon neurologue m'a reçu longuement et très gentiment en septembre. Je lui avais préparé un mot reprenant des références ci-dessus, contenant :

- "Les bactéries et virus sont ma préoccupation, je souhaiterais faire le tour des microbes suspectés (cf liste) : tests IgG et IgM.
- Mesure-t-on par ailleurs les Th17, les T-reg ou autres, l'activité des mastocytes ... ?
- Quelles analyses pourrez-vous me prescrire (x signifie déjà fait), si elles sont de ressort de la SEP moins que de l'intestin ?

Bactéries / virus soupçonnés (nom + URLs) :
- tous les microbes dont la "signature" pourrait déclencher une réaction au niveau HLA-DR2 (ou autre). (streptocoques, staphylocoques, http://www.forseps.org/t2401-clostridium-c-perfringens-de-type-b#, ...), =>
- https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-bacterie-origine-sclerose-plaques-49703/
- https://fr.wikipedia.org/wiki/Clostridium_perfringens
- cf aussi cet article : http://www.journaldelenvironnement.net/article/clostridium-perfringens-a-l-origine-de-la-sclerose-en-plaques,42538
- http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076359
- toxine epsilon (souche CN3718 de Clostridium perfringens de type D)
- http://sepconnection.be/qu-est-ce-que-la-sclerose-en-plaques-sep/sclerose-en-plaques-sep-et-chlamydia-pneumoniae/
- Method for multiple sclerosis treatment and prophylaxis by treatment of leptospira infection : https://patents.google.com/patent/CA2579779A1/en
- https://amp.agoravox.fr/tribune-libre/article/des-infections-banales-a-l-origine-186260

- les streptocoques traversent la BHE :
* http://anne.decoster.free.fr/strepto/strepto.htm
* https://www.institutcochin.fr/la-recherche/3i/equipe-poyart-fouet/thematiques-de-lequipe

- virus MSRV : http://www.geneuro.com/fr/technologies-fr/domaine-therapeutique/sep-msrv
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165572815300989
- virus HH-V4 (ou Herpès virus 4) ou EBV : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24493474

x Herpès virus (1 et 2 à voir), 6 : http://www.jle.com/download/vir-287412-virus_et_sclerose_en_plaques--W4K12X8AAQEAAFyapIIAAAAA-a.pdf

Après diagnostic de tests sanguins, j'ai l'idée de vous demander ce que vous pensez de la minocycline.
Et que pensez-vous du fumarate de clémastine ? Médicament : Tavegyl : https://compendium.ch/mpro/mnr/3272/html/fr

Exigeant peut-être, je refuse de rester sclérosé, j'espère aussi ne pas être trop à côté de la plaque."
(la touche d'humour facile)

Il m'a prescrit une ordonnance :

Faire doser :
- sérologie chlamidiae pneumoniae
- sérologie streptocoque beta-hémolitique
- sérologie EBV

Il m'a dit que mon gastroentérologue s'occupera des analyses de :
- clostridium perfringens types B et D (selles)
- éventuellement Leptospira interrogans (le rat est un vecteur, mais les chats et chiens peuvent l'attrapper)
- ... ?

En 2014, j'avais contacté à propos d'une autre pathologie un professeur d'une unité INSERM, qui m'avait répondu (extrait) :
"Il est important que les patients porteurs de maladies comme la vôtre puissent être inclus dans des cohortes à partir desquelles les questions que vous posez, pertinentes, pourraient être approchées.
Autrement dit, des études biologiques à partir de votre cas n'ont de sens que si un nombre important de cas sont étudiés ensemble. On ne peut pas tirer de conclusion de l'étude d'un seul sujet.
Je suppose qu'étant suivi à la Salpétrière vous êtes suivi par une équipe hospitalo-universitaire qui a cette stratégie de recherche. Vous pouvez en parler aux médecins qui vous suivent."

Mon neurologue va faire passer mes interrogations dans son service.
Celles concernant les microbes, mais aussi celles concernant le "fumarate de clémastine" qu'il ne connaissait pas, et la minocycline.

Je ne sais si cette démarche peut être étendue, reprise par des professionnels qui la conduiraient avec les compétences dont je ne dispose pas ... il faut être à l'interface entre la connaissance du praticien et celle des chercheurs spécialisés qui explorent une hypothèse très approfondie. Les colloques servent-ils à cela ?

Liens utiles et recherches globales https://www.carenity.com/forum/sclerose-en-plaques/ma-bibliotheque-sclerose-en-plaques/liens-utiles-et-recherches-globales-41517

Membre Carenity
Posté le 25/08/2018 à 15:49

Bon conseiller

Sclérose en plaques https://www.frm.org/recherche-medicale/sclerose-en-plaques

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Membre Carenity
Posté le 28/08/2018 à 12:39

Petit insert sur le sujet de la :

https://www.bmoove.com/permeabilite-intestinale/

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Membre Carenity
Posté le 28/08/2018 à 16:33

Un paragraphe particulier sur une découverte récente à propos d'un facteur de liaison à l’ADN nommé TOX :

Etude suisse (article de 05/2018) : https://www.unige.ch/communication/communiques/2018/cdp180508/
(fait référence à : https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30142-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761318301420%3Fshowall%3Dtrue )

Extrait très intéressant : "Pathogène viral vs pathogène bactérien

Les chercheurs de l’UNIGE ont sélectionné deux pathogènes distincts provoquant une réponse du système immunitaire, –l’un viral, l’autre bactérien–, qu’ils ont injecté à des souris saines. «Nous avons observé une réaction immunitaire quantitativement identique des lymphocytes nommés T CD8+, constate Nicolas Page, chercheur au Département de pathologie et d’immunologie de la Faculté de médecine de l’UNIGE. Pourtant, seule la souris infectée par le pathogène viral a développé la sclérose en plaques.»

A partir de ce résultat, ils ont analysé comment l’expression des gènes des cellules T CD8+ variait en fonction du pathogène utilisé pour les activer. Ceci leur a permis d’identifier TOX, un facteur de liaison de l’ADN exprimé uniquement dans les cellules activées par le pathogène viral. «Nous avons ainsi constaté que l’environnement inflammatoire influence la présence de TOX dans les lymphocytes T, et que celui-ci pourrait jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie», ajoute Nicolas Page."

Lire aussi : https://www.enviscope.com/sclerose-en-plaques-une-piste-pour-les-chercheurs-de-luniversite-de-geneve/

Liens utiles et recherches globales https://www.carenity.com/forum/sclerose-en-plaques/ma-bibliotheque-sclerose-en-plaques/liens-utiles-et-recherches-globales-41517

Membre Carenity
Posté le 28/08/2018 à 17:04

Bon conseiller

@pseudo-masqué‍ Bonjour ☺ ton neuro doit avoir peur lol quand tu débarques ds son cabinet 😂😂😂

Tu lui laisses faire son job trankilou avant ?🤔😲

Excuse-moi de te le répéter lol mais comment veux-tu tu avoir ici( l'espoir est permis) une réaction à ce trop-plein d'infos ????? Et tellement technique que tu ne comprends ni les questions soulevées ni les réponses qui pourraient éventuellement ( et fort peu probable ) t'en être données lol ? Ce que je veux dire aussi c'est que ça ne ferait pas avancer le schmilblick !!!! Tu n'as pas une équipe de chercheurs ici prêts à se mettre au boulot

Bien à toi 😎😉☺

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Membre Carenity
Posté le 28/08/2018 à 17:58

Chris,

Tu as raison sur plusieurs points, je me demande si mon neuro ne va pas habiter un bunker ...

Je trace en pointillés, dans l'espoir que des gens compétents tracent un trait.
Ou plutôt, je suis réduit à réfléchir sur ce qui est pour moi des abstractions, avec un niveau de "masquage" élevé ou un pas d' "échantillonnage" très grand (cf Shannon) des "données" que j'appréhende. Je n'ai jamais travaillé comme cela avant, me souciant habituellement du détail. Mais je dois faire face à un domaine qui me dépasse et que je ne peux absorber en suivant le parcours habituel.

Le cerveau sachant manipuler des abstractions, étant plastique, je procède un peu comme pour un hologramme, faisant travailler simultanément plusieurs sujets, en bref je m'imprègne.

Une fois le domaine d'étude cerné, je peux tenter d'entrer dans certains détails, ou si c'est une trop grosse entreprise, faire confiance à ceux avec qui je communique. Je tente d'inférer dans leur esprit mes questions, qu'ils comprennent bien mieux que moi, c'est indiscutable.

OK, il y a deux hommes en blanc qui m'attendent devant la porte avec un brancard et une camisole, mais depuis le temps ils doivent être un peu desséchés ;o) je ne peux pas m'expliquer ici.

Si. Carenity est un lieu d'échanges humains, mais par rapport à doctissimo ou d'autres je ne vois pas que les modérateurs sont des médecins, peut-être serait-ce une bonne idée d'en trouver des bénévoles, ... je peux vous voir aussi comme une opportunité ouverte de m'adresser à vos spécialistes, ou un big data dans lequel vous m'accordez un petit espace de stockage avec bienveillance, une motivation pour partager, une ressource pour ceux qui veulent s'investir, ...

Amicalement.

Liens utiles et recherches globales https://www.carenity.com/forum/sclerose-en-plaques/ma-bibliotheque-sclerose-en-plaques/liens-utiles-et-recherches-globales-41517

Membre Carenity
Posté le 29/08/2018 à 10:03

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Membre Carenity
Posté le 29/08/2018 à 10:06

BONJOUR sepien!!!

Bon courage!

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