MASH et génétique : pourquoi certaines personnes développent la maladie et d’autres non ?

Comprendre la MASH : une maladie du foie liée au métabolisme 

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), anciennement appelée NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis), est une forme avancée de maladie du foie associée à l’accumulation de graisse dans les cellules hépatiques. 

La MASH appartient au spectre des maladies hépatiques stéatosiques associées au dysfonctionnement métabolique (MASLD), une nouvelle classification introduite récemment pour mieux refléter les mécanismes métaboliques impliqués dans ces pathologies. 

Dans la MASH, l’accumulation de graisse dans le foie s’accompagne d’une inflammation et de lésions des cellules hépatiques. Avec le temps, cette inflammation peut entraîner une fibrose du foie, voire évoluer vers une cirrhose ou un cancer du foie. 

Plusieurs facteurs augmentent le risque de développer une MASH, notamment le surpoids, le diabète de type 2, l’hypercholestérolémie et la résistance à l’insuline. Pourtant, certaines personnes développent la maladie malgré un profil métabolique relativement modéré, tandis que d’autres semblent y échapper malgré des facteurs de risque importants. 

Cette variabilité a conduit les chercheurs à s’intéresser au rôle de la génétique dans le développement de la maladie. 

Le rôle de la génétique dans la MASH 

Pourquoi certaines personnes sont plus à risque 

Les recherches en génétique ont montré que certaines personnes possèdent des variantes génétiques qui peuvent influencer leur susceptibilité à développer une stéatohépatite métabolique. 

Ces variations de l’ADN peuvent affecter la manière dont l’organisme : 

• stocke les graisses dans le foie 
• gère le métabolisme des lipides 
• réagit aux phénomènes inflammatoires 

Ainsi, deux personnes ayant un mode de vie similaire peuvent présenter des risques très différents de développer une MASH. 

Les facteurs génétiques ne déterminent pas à eux seuls l’apparition de la maladie, mais ils peuvent moduler la vulnérabilité individuelle face aux facteurs métaboliques. 

Les gènes les plus étudiés 

Plusieurs gènes ont été identifiés comme étant associés à un risque accru de stéatose hépatique et de MASH. 

L’un des plus étudiés est le gène PNPLA3. Une variante particulière de ce gène est associée à une accumulation plus importante de graisse dans le foie et à un risque plus élevé d’inflammation hépatique. 

D’autres gènes ont également été impliqués dans la progression de la maladie, notamment TM6SF2, MBOAT7 et GCKR. Ces gènes interviennent dans différents aspects du métabolisme des lipides et de la régulation énergétique. 

La présence de certaines variantes génétiques peut ainsi augmenter la probabilité de développer une stéatose hépatique, mais aussi favoriser l’évolution vers des formes plus sévères de la maladie. 

Génétique et progression de la maladie 

Pourquoi certaines formes évoluent plus vite 

Toutes les personnes atteintes de stéatose hépatique ne développent pas une MASH. Chez certaines, la maladie reste stable pendant de nombreuses années, tandis que chez d’autres, elle peut progresser vers une fibrose avancée. 

Les recherches suggèrent que la génétique pourrait également jouer un rôle dans la vitesse de progression de la maladie. 

Certaines variantes génétiques semblent favoriser les mécanismes inflammatoires ou la formation de tissu cicatriciel dans le foie. Ces mécanismes peuvent accélérer la progression vers une fibrose ou une cirrhose. 

La génétique pourrait donc influencer non seulement le risque de développer la maladie, mais aussi son évolution à long terme. 

L’interaction entre gènes et mode de vie 

Même lorsque des facteurs génétiques sont présents, le mode de vie reste un élément déterminant. 

L’alimentation, l’activité physique, le poids corporel et la présence de maladies métaboliques comme le diabète peuvent interagir avec la prédisposition génétique. 

Cette interaction entre gènes et environnement est souvent décrite comme un effet combiné : la génétique peut augmenter la sensibilité à certains facteurs, mais ces facteurs restent nécessaires pour déclencher ou aggraver la maladie. 

Vers une médecine plus personnalisée ? 

La génétique comme outil de prédiction 

Les avancées en génétique ouvrent la voie à une meilleure compréhension des risques individuels face à la MASH. 

À l’avenir, l’identification de certaines variantes génétiques pourrait permettre d’identifier plus précocement les personnes présentant un risque élevé de progression vers des formes sévères de la maladie. 

Cela pourrait aider les médecins à adapter le suivi et les stratégies de prévention en fonction du profil de chaque patient. 

Les perspectives de recherche 

Les chercheurs poursuivent leurs travaux afin de mieux comprendre les mécanismes génétiques impliqués dans la MASH. 

Ces recherches pourraient contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées, visant certains mécanismes biologiques impliqués dans la progression de la maladie. 

Même si ces avancées sont encore en cours d’étude, elles illustrent l’importance croissante de la génétique dans la compréhension des maladies métaboliques du foie. 

Conclusion 

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), anciennement appelée NASH, est une maladie complexe dans laquelle interviennent de nombreux facteurs. 

Si le mode de vie et les troubles métaboliques jouent un rôle central, les recherches montrent que la génétique peut également influencer le risque de développer la maladie et son évolution. 

Nous ne sommes donc pas tous égaux face au risque de MASH. Toutefois, même en présence d’une prédisposition génétique, les habitudes de vie restent un levier important pour limiter le développement et la progression de la maladie.

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