Drame de Rennes : le protocole de l'essai clinique en accusation

Depuis l'annonce de l'accident mortel survenu lors d'un essai clinique à Rennes, les agences européennes comme les industriels réclament, au nom de la transparence et de la sécurité sanitaire, que la France communique le protocole du laboratoire portugais Bial. Mais l'agence française du médicament (ANSM), qui a validé le protocole de l'essai, s'y refuse, arguant, de manière assez ridicule, le «secret de l'instruction» alors même qu'elle n'y est pas tenue. Elle peut rendre publiques les pièces qu'elle désire. L'essai mené à Rennes par l'entreprise française Biotrial pour le compte de Bial s'est soldé par la mort d'un volontaire sain, dimanche, et par l'hospitalisation de cinq autres, dont quatre sont susceptibles de garder des séquelles neurologiques.

Le Figaro s'est procuré ce protocole et l'a soumis à trois experts renommés. Le document de 96 pages rédigé par Bial est en anglais. Il en ressort plusieurs interrogations quant au sérieux de l'essai. «L'ANSM leur a lâché la bride», estime un de nos chercheurs. «C'est un protocole assez compliqué qui est en réalité une succession d'études. Dans la première, chaque sujet reçoit une seule dose, dans la seconde, les mêmes sujets reçoivent une autre dose tous les jours pendant 10 jours, et l'articulation entre les deux n'est pas claire: on peut commencer la seconde étude avant même la fin de la première», critique un autre. Sans compter que le patron de la recherche clinique de Bial, José Francisco Rocha, est titulaire d'un simple «BSc», soit un Bachelor of Science, autrement dit un bac + 3, là où l'on serait plutôt en droit d'attendre une thèse.

L'essai de Rennes était un essai de phase 1, dit d'escalade de doses. Dans la première partie, chaque sujet devait recevoir une dose unique (single ascending dose, SAD). Il était prévu huit paliers de dose, avec, à chaque palier, six sujets testant la molécule, auxquels s'ajoutaient deux volontaires recevant un placebo. Les doses prévues étaient: 0,25 mg puis 1,25 mg (soit 5 fois plus), puis 5 paliers en doublant à chaque fois (2,5-5-10-20 et 40 mg) et enfin, un dernier palier à 100 mg. C'est seulement à la première dose que les six sujets n'étaient pas traités simultanément: un premier volontaire était traité et les autres l'étaient, 24 heures après. «Mais étant donné qu'on ne sait rien sur la pharmacocinétique du produit, le délai de 24 heures est un sérieux pari», relève un expert. Car on estime que l'effet d'une molécule sur l'organisme peut encore avoir lieu entre 48 et 72 heures après ingestion. Le protocole prévoyait de continuer au-delà de 100 mg, mais on ne sait pas si cette possibilité a été utilisée.

C'est dans la seconde partie de l'étude, avec des prises quotidiennes de la molécule (multiple ascending dose, MAD), que le volontaire de Rennes a fait, dimanche 10 janvier, ce que les médecins ont d'abord cru, à tort, être un accident vasculaire cérébral. Comme cinq autres personnes, il avait probablement pris depuis le 7 janvier une dose de 50 mg chaque matin et avait donc une dose cumulée de 200 mg.

La métabolisation de la molécule a-t-elle été suffisamment étudiée en préclinique afin de déterminer s'il n'y a pas eu une accumulation importante qui pourrait avoir des effets secondaires non pas liés à la dose du jour mais au cumul des doses pendant plusieurs jours d'affilée?

Par ailleurs, nos experts s'interrogent sur la place du placebo dans une telle étude de phase 1. D'ordinaire, cette dernière a pour but d'évaluer la tolérance et l'absence d'effets indésirables d'un produit. Elle est réalisée après une phase préclinique de tests sur les animaux, qui n'a pas été publiée par Bial. «Or, on a le sentiment que le laboratoire a voulu gagner du temps et passer en phase 2 directement», explique l'un d'entre eux. «Cette étude mélange plusieurs objectifs en même temps», regrette un autre expert.