Toulouse, France — Suite à l'émission " Cholestérol , le grand bluff"  le Pr Atul Pathak, pharmacologue et cardiologue (clinique Pasteur, Unité d’hypertension artérielle, facteurs de risque et insuffisance cardiaque, Toulouse) fait le point pour Medscape édition française sur les différents arguments à charge contre la théorie du « mauvais cholestérol » et les statines.

Medscape édition française : Dans l’émission, l’un des arguments à charge contre la théorie du « mauvais cholestérol » est : « Comment peut-on dire que l’un et mauvais et l’autre bon alors que les deux sont utiles ? » Qu’en pensez-vous ?

Pr Atul Pathak : Personne ne dit qu’il ne faut pas que l’on ait du cholestérol LDL dans l’organisme. Ce que l’on sait, c’est qu’épidémiologiquement, les taux élevés de cholestérol total et LDL sont associés à un risque d’événements cardiovasculaires accru. Deuxièmement, dans les modèles expérimentaux et cliniques, le cholestérol LDL est une fraction athérogène, elle est associée à des effets délétères sur les cellules et sur les tissus et promeut l'installation et la progression des lésions d'athérosclerose. Troisièmement, quand on fait baisser cette fraction avec le régime (par exemple méditerranéen) ou par l'activité physique, le devenir des patients est amélioré. Enfin, quand on fait baisser cette fraction avec des médicaments (essentiellement les statines, plus rarement les résines), on améliore aussi le devenir des patients.

Pour le Dr de Lorgeril, le cholestérol n’est pas à l’origine des plaques d’athérome. Il n’est qu’une conséquence de leur dégradation et donc pas la bonne cible.

Pr A. Pathak : Ce qui est démontré, c’est que le cholestérol LDL, par des mécanismes multiples (effet pur, effet des factions oxydées) va modifier l'architecture moléculaire, cellulaire, tissulaire des vaisseaux et contribuer à l'installation et à la progression des lésions d'athérosclérose. Ce n'est pas le seul facteur d'agression, l'âge, le tabac, l'hypertension, le diabète sont autant d'autres facteurs de risque (FDR) qui seuls ou en association vont abimer les vaisseaux. Or les vaisseaux abimés peuvent se rétrécir (sténose) s'obstruer (thrombose) et générer des complications (angine de poitrine, infarctus) dans tous les territoires vascularisés (cœur, cerveau, rein...).

Comment expliquer qu’il y a des pays où le cholestérol est élevé et le risque cardiovasculaire faible et vice-versa ?

Pr A. Pathak : Le cholestérol n'est pas le seul FDR de maladie cardiovasculaire. Il entre en compte dans la genèse du risque comme le tabac, le diabète, mais aussi comme des facteurs de risque plus spécifiques de certaines populations (facteurs génétiques) ou environnementaux (obésité ou pollution). Ainsi, dans une population ou le LDL cholestérol est plus bas qu'ailleurs, la morbi-mortalité CV peut être portée par le LDL cholestérol (car les seuils de risque sont variables d'une population à une autre) mais également par d'autres FDR spécifiques à une population et un environnement donné.

Le problème n’est pas de savoir si les gens qui ont un cholestérol élevé ou peu élevé meurent plus ou moins. La vraie question sous tendue par l'émission est de savoir si donner un traitement par statine à des patients réduit le risque d’événements. Chez des sujets en prévention secondaires (c'est à dire après un infarctus, un AVC) le faisceau d'argument est concordant, les statines réduisent le risque de récidive et ce quel que soit le niveau de LDL. En prévention primaire, l'intervention par statine dépend du niveau de risque des patients. Par exemple lorsque le risque de mourir de maladie cardiovasculaire (RCV) à 10 ans est de moins de 1%, il faut promouvoir l'adhésion aux règles d'hygiènes de vie, si le RCV augmente alors la place des statines devient plus prépondérante.

Ce qui surprend ce sont les essais qui montrent que même lorsque le LDL est normal, prendre une statine réduit le risque d'évènements en prévention primaire. Il ne s'agit pas de tous les patients mais de ceux qui ont un LDL normal mais un risque CV élevé. On en revient donc toujours plus au RCV qu'au niveau de LDL qui n'est qu'une partie du RCV. L'intérêt des statines passe peut être par un effet sur le LDL mais pas uniquement. Ce qui compte pour nos patients , c'est que dans les essais cliniques, les statines apportent un bénéfice clinique, que cela passe ou non par une réduction du LDL est une information mécanistique qui n'a que peu d'intérêt pour la pratique clinique.

Ce que le documentaire critique, c’est le raccourci : « faire baisser le cholestérol diminue nécessairement le risque cardiovasculaire » et donc l’utilisation des taux de cholestérol comme critère intermédiaire.

Pr A. Pathak : Je suis d'accord, le cholestérol comme la pression artérielle ou l'hémoglobine glyquée est un critère intermédiaire. Autrement dit, si on doit prescrire un médicament (par exemple une statine) à nos patients ce n'est pas sur la base de la réduction du LDL mais sur la base des effets cliniques démontrés dans un essai.

Les essais ont montré que les gens mourraient moins parce qu’ils recevaient une statine. L’effet est peut-être lié à la baisse du cholestérol, mais, peut être aussi, à d’autres effets que l’on ne connait pas et que l’on ne mesure pas. Au final, ce qui nous importe, c’est que le traitement par statines diminue le risque d’infarctus et qu’elles prolongent l’espérance de vie.

En médecine, nous avons de nombreux critères intermédiaires comme le LDL cholestérol, le calcium, l’homocystéine, le BNP, les CD4+…Mais ce n’est pas parce que nous avons ces marqueurs de risque intermédiaire qu’ils sont la cible d’un traitement ou qu’ils expliquent son effet. Il faut évaluer les traitements pour tirer des conclusions.

On ne soigne pas des chiffres,  on soigne des patients.

D’un point de vue historique, les statines ont été évaluées et développées exactement comme les autres médicaments. Prenons l’exemple des antihypertenseurs et des antidiabétiques. Nous avons d’abord observé que les gens qui avaient une pression artérielle ou une hémoglobyne glyquée élevées mourraient plus que les autres. Puis, les médicaments ont reçu leurs autorisations de mise sur le marché (AMM) sur la base de ces critères intermédiaires : les antihypertenseurs parce qu’ils faisaient baisser la pression, les antidiabétiques parce qu’ils contrôlaient l’hémoglobine glyquée. Les études de morbi-mortalité sont arrivées dans un second temps et ont confortées la place de ces médicaments.

Il semble que les nouveaux anticholestérolémiants anti-PCSK9 obtiennent déjà des AMM alors que les résultats des études de morbimortalité ne sont pas connus…

Pr A. Pathak : En France, l’état a décidé de ne pas rembourser ces médicaments tant qu’ils n’auront pas été évalués sur le plan de la morbimortalité. C’est une attitude raisonnable. Il existe des alternatives (le régime, l'activité physique, les médicaments), le niveau de preuve se limite à la baisse du cholestérol même si des analyses post hoc suggèrent un bénéfice clinique. Actuellement, au vu du prix et du niveau de preuve, ce choix se justifie.

Dans le documentaire, un médecin américain indique qu’ il y a 5 fois plus de chance de trouver un résultat positif lorsque l’essai est financé par un laboratoire privée versus un institut publique, d’où la suspicion…

Pr A. Pathak : C’est vrai, plusieurs papiers ou éditoriaux, mentionnent ce problème (BMJ, JAMA, Deutsches Ärzteblatt International). Arrêtons encore une fois d'être naïf. Les enseignants de Pharmacologie, certains spécialistes de discipline, savent tous analyser de manière critique les résultats dans un essai (cela fait d'ailleurs l'objet d'une discipline enseignée aux étudiants médecins à la faculté). Dans les congrès (ou dans les journaux médicaux) , les présentations d'un essai clinique sont le plus souvent accompagnées d'une session de revue critique ou de mise en pratique de l'essai qui identifie les biais (arrêt prématuré, choix du comparateur ...) pouvant favoriser la molécule à l'étude du sponsor. Il n'en demeure pas moins que ces études sont souvent confirmées par d'autres, que la qualité méthodologique est excellente (lorsque l'on analyse la qualité de la randomisation, de l'aveugle ou du faible nombre de perdu de vue) et que la plupart de ces essais s'associent les compétences de spécialistes académiques !

Le Dr de Lorgeril suggère que ces essais sont positifs parce que les données ont été falsifiées. Pour les statines, on parle de centaines d’essais dans le monde. S’il pense que les données des essais sont falsifiées, il faut qu’il le démontre et qu’il attaque les investigateurs de tous ces essais.

Rappelons que plusieurs méta-analyses montrent que les essais sur les statines convergent dans le même sens qu’ils soient publics ou privés avec confirmation d'un bénéfice clinique tant en prévention primaire que secondaire [2,3,4].

Le Dr de Lorgeril s’étonne que, depuis la mise en place de nouveaux critères plus stricts pour l’analyse des données des essais cliniques, les études sur les statines sont toutes négatives.

Pr A. Pathak : Quels critères ? La qualité et la prise en charge des patients au cours du temps a diminué le risque d’événements chez les patients inclus dans les essais rendant plus difficile l'identification d'un bénéfice clinique. C'est une des raisons pour laquelle les industriels développent des essais dans des populations à risque modéré à élevé (pour garantir un taux d'évènement suffisant) mais de plus en plus atypique (pour pouvoir se comparer à un placebo et non à une molécule de référence) . Ceci ne rend pas les essais davantage négatifs mais rend difficile l'extrapolation des résultats à la pratique clinique (notion de validité externe).

L’étude JUPITER, notamment, a été critiquée pour avoir été arrêtée prématurément.

Pr A. Pathak : L'essai JUPITER a, en effet, été arrêté prématurément, ce qui a très probablement surestimé le bénéfice de la statine testée. Mais, qui éthiquement peut permettre à un essai de continuer s’il y a une différence significative sur la mortalité entre les bras ?

Le Dr de Lorgeril cite une étude du BMJ de 2004 qui montre que le taux d'hospitalisations pour infarctus (IDM) au Royaume-Uni reste stable alors que, sur la même période, la consommation de statines a bondi.

Pr A. Pathak : Et que fait-on de l’étude française de Nicolas Danchin et coll. sur les données de l’Assurance Maladie qui a montré que l’arrêt de prescription des statines a augmenté le risque d’infarctus du myocarde ? Pourquoi n’en parle-t-on pas dans l’émission ? 

Les effets secondaires sont-ils sous-estimés ? Le Dr de Lorgeril insiste notamment sur la toxicité cérébrale des statines (sur la gaine de myéline des axones des neurones). 

Pr A. Pathak : Il y a des effets secondaires avec les statines. Les fortes doses de statines augmentent les cas incidents de diabète, c’est vrai, les RCP ont d’ailleurs été modifiées. En outre, les statines entraînent des effets indésirables hépatiques, musculaires, neurologiques, ostéoarticulaires, c’est connu. Pourquoi aller chercher des hypothèses compliquées alors que l’on a devant nous des faits qui sont démontrés. Ce dont parle le Dr de Lorgeril reste une information sur le plan expérimental sans aucune traduction clinique à ce jour. En revanche, tous les autres effets que je vous cite sont bien réels. Pour la santé de nos patients focalisons-nous sur la balance bénéfice-risque factuelle et non sur des hypothétiques mécanismes ou toxicité non démontrés.

Le point sur lequel il a raison, est que les essais cliniques ne sont pas conçus pour détecter les effets indésirables. Quand on fait le calcul du nombre de patients que l’on va inclure dans un essai, on le fait pour démontrer un bénéfice clinique pas un risque. La prévalence des effets indésirables dans les essais cliniques n’est pas du tout informative. Mais, c’est grâce à eux, tout de même, que les effets indésirables de diabète ou de rhabdomyolyse ont été identifiés.

Dans un monde idéal, si on pouvait évaluer le risque de façon individuelle par des génotypages, des phénotypages, il y a surement des patients que je ne mettrais pas sous statines parce que je verrais que leur risque cardiovasculaire n’est pas très important alors que leur risque de faire un effet indésirable l’est. Mais aujourd’hui, nous ne pouvons pas le faire…

Que pensez-vous de ces d’émissions grand-public sur les statines ?

Pr A. Pathak : Je regrette que ces émissions ne parlent des médicaments que lorsqu’il y a un signal d’alerte. Les essais cliniques et les médicaments sauvent des vies dans le monde entier. Pourquoi n’en parle-t-on jamais ?

https://www.transparence.sante.gouv.fr/flow/main?execution=e2s1