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Patients Sclérose en plaques

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Bonjour @tous,

Cette avancée est encourageante dans la lutte contre les maladies autoimmunes.

L'éditeur de gènes CRISPR/Cas9  évolue, au profit de la SLA (étude de l'équivalent de la maladie de Charcot chez la souris) : https://www.translatetheweb.com/?ref=TVert&from=&to=fr&a=https%3A%2F%2Fwww.the-scientist.com%2Fnews-opinion%2Fsymptoms-in-als-mouse-model-improve-with-crispr-base-editing-67410%3Futm_campaign%3DTS_DAILY%2520NEWSLETTER_2020%26utm_source%3Dhs_email%26utm_medium%3Demail%26utm_content%3D86255120%26_hsenc%3Dp2ANqtz-_JiOcIX3wjivmAEeSzBroyF2dpGJl386ZzGV-eJb13OgwASNOj87ur-WXAxGLLUfiXLPrBb2fi5-6bJRcTX8ZtvFUgSg%26_hsmi%3D86255120 (version traduite).

Symptômes dans le modèle de souris de SLA améliorer avec l’édition de base CRISPR

Les chercheurs ont ralenti la progression de la maladie chez les souris en injectant deux vecteurs viraux différents, chacun contenant une partie de l’ADN codant la protéine Cas9, pour modifier le gène causal.
Abby Olena
10 avril 2020
 
Figure ci-dessus (non incluse ici) : Les astrocytes (bleu) ont infiltré l’intérieur de la moelle épinière, affectant les neurones (jaune) dans un modèle de souris de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans l’étude, les chercheurs ont développé une approche pour fournir un système d’édition de base CRISPR (vert) aux astrocytes afin de désactiver l’expression d’un gène mutant et de réduire les symptômes.
COLIN LIM, UNIVERSITÉ DE L’ILLINOIS

Les éditeurs d’ase, qui convertissent un nucléotide en un autre sans une rupture d’ADN à double brin, ont le potentiel de traiter les maladies causées par les gènes mutants. Un inconvénient, cependant, est que l’ADN qui code les éditeurs de base CRISPR est long, trop long pour s’adapter aux virus associés à l’adéno (AAV) le plus couramment utilisé pour la thérapie génique. Dans une étude publiée dans Molecular Therapy le 13 janvier, les chercheurs ont divisé l’ADN codant un éditeur de base en deux vecteurs aAV et les ont injectés dans un modèle de souris de sclérose latérale amyotrophique héréditaire (SLA). La stratégie a désactivé le gène pathogène, améliorant les symptômes des animaux et prolongeant leur vie.

« Nous aimerions être en mesure de fabriquer des outils d’édition de gènes qui peuvent s’adapter à l’intérieur d’un vecteur AAV. Malheureusement, certains outils sont si grands qu’ils ne peuvent pas s’adapter à l’intérieur, donc dans cette étude, ils ont été en mesure de trouver une solution à cela en utilisant une protéine fractionnée », explique David Segal, un biochimiste à l’Université de Californie, Davis, qui n’a pas été impliqué dans le travail. « Ce n’est pas la première fois que ce système est utilisé, mais c’est la première fois qu’il est appliqué à ce genre d’éditeur de base. »

Pablo Perez-Pinera, bioingénieur à l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, et ses collègues ont développé une stratégie pour diviser l’éditeur de base en deux morceaux. Dans une étude publiée en 2019, ils ont généré deux vecteurs AAV différents, chacun contenant une partie de l’ADN de codage pour un éditeur de base adénine-thymine. Ils ont également inclus des séquences codant ce que l’on appelle les inteines — peptides courts que lorsqu’ils sont exprimés dans les protéines coller ensemble et se fendre, un peu comme des introns dans l’ARN. Les chercheurs ont construit les inteins dans les vecteurs de telle sorte que lorsque les inteins produits par les deux vecteurs se dimerized (dimérisés ?), apportant les deux parties de l’éditeur de base ensemble, puis se sont excisés, ils ont laissé derrière eux une pleine longueur, éditeur de base fonctionnelle.

Lorsque Perez-Pinera a dit à Thomas Gaj, également un bioingénieur à l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, sur la stratégie, Gaj dit The Scientist, ils ont immédiatement entrepris de le tester dans un modèle de souris de la SLA. Les souris transgéniques ont environ 25 copies du gène humain, superoxyde dismutase 1 (SOD1), avec des mutations qui causent la SLA chez les personnes. Les animaux affichent la perte de neurones moteurs et l’atrophie musculaire, ainsi que leurs neurones accumulent des inclusions — des taches denses dans la matière grise et blanche de leur moelle épinière qui incluent la protéine SOD1 — avant de mourir vers l’âge de quatre mois en moyenne. Les symptômes et l’espérance de vie dans les 20 pour cent des patients atteints de SLA avec des mutations dans SOD1 varient en fonction de la mutation qu’ils ont, mais la plupart ont une faiblesse musculaire et la mort des neurones moteurs, ainsi que des inclusions contenant des protéines SOD1.

Au lieu d’utiliser l’éditeur de base d’adénine à thymine, les chercheurs ont mis au point un convertisseur de cytosine à thymine à l’aide de la séquence de codage de Streptococcus pyogenes Cas9 et d’un ARN guide qui cible à la fois le type sauvage et le SOD1 humain mutant pour créer un codon d’arrêt précoce. Cela n’affecte pas la souris SOD1. Dans les cellules humaines, l’éditeur de base fractionnée semblait être encore plus efficace que lorsque l’éditeur a été transfected à pleine longueur, atteignant environ 29 pour cent des sites cibles, par rapport à l’éditeur pleine longueur 19 pour cent.

Ensuite, les auteurs ont emballé leur éditeur de base fractionné en deux épines dorsales AAV et les a injectés ou un AAV de contrôle dans le liquide phébré lombaire des animaux quand ils étaient autour de deux mois. Les vecteurs se sont retrouvés principalement dans les astrocytes, ainsi que dans les neurones et les microglies. Bien que les chercheurs n’aient pas vu de différence dans l’apparition des symptômes à environ trois mois, les souris qui ont reçu l’éditeur de base ont maintenu leur poids et ont vécu environ 10 pour cent plus longtemps que les contrôles. Les souris traitées ont également eu moins d’inclusions SOD1-positives et des neurones moteurs plus sains.


Dans cette section transversale de la moelle épinière d’un modèle de souris de sclérose latérale amyotrophique (SLA), les chercheurs ont livré un système d’édition de base CRISPR (jaune) aux astrocytes (rouge) afin de désactiver l’expression d’un gène mutant et de réduire les symptômes.
Colin Lim, Université de l’Illinois
« L’utilisation d’éditeurs de base pour désactiver le gène mutant SOD1 chez les astrocytes (un type cellulaire qui prend normalement en charge la fonction saine du système nerveux, mais dans SOD1-ALS exerce une toxicité sur les neurones moteurs) a conduit à un ralentissement marqué de la progression de la maladie », écrit Gaj dans un courriel au scientifique. « Étant donné que de nombreuses personnes atteintes de SLA sont diagnostiquées à la suite de l’apparition de symptômes, les stratégies précliniques qui peuvent ralentir sensiblement la maladie sont particulièrement importantes et devraient être étudiées plus en détail. »

« C’est une bonne indication que l’édition de base peut effectivement être utilisée pour traiter la SLA », explique Baisong Lu, chercheur en thérapie génique à la Wake Forest School of Medicine qui n’a pas participé aux travaux. Il met en garde contre le fait que les effets hors cible — l’éditeur de base peut modifier à la fois l’ADN et l’ARN — et combien de temps dure la méthode de livraison d’AAV ont besoin de plus de travail avant que cette technique ne soit sans danger pour les gens.

La double stratégie AAV pourrait également être coûteuse, dit Mimoun Azzouz, un neuroscientifique à l’Université de Sheffield au Royaume-Uni. « En pensant au développement clinique et au marketing et à la commercialisation de ce produit, vous devez fabriquer deux virus, et vous devez évaluer ces deux virus pour la sécurité, de sorte que le coût peut être extrêmement élevé. »

Malgré les défis, la stratégie est prometteuse pour la traduction à l’homme, Perez-Pinera écrit dans un courriel à The Scientist. Les AAV sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration pour la thérapie génique, explique-t-il. De plus, l’utilisation d’un modèle humanisé de la maladie, une souris qui contient la séquence humaine du gène cible, signifie que la méthode validée dans les modèles de souris peut être traduite à des personnes sans les adapter pour cibler une séquence différente. Les personnes qui développent la SLA en raison d’une mutation dans SOD1 ont également une bonne copie du gène, tout comme les souris, qui ont une copie de souris fonctionnelle.

« Nous avons injecté des modèles animaux peu de temps avant l’apparition de la maladie. Bien que l’injection des animaux plus tôt pourrait améliorer les résultats de la maladie comme démontré dans d’autres études, la réalité est que la SLA n’est généralement pas diagnostiquée jusqu’à ce que le patient éprouve des symptômes. Notre étude prédit ce à quoi on peut s’attendre en traitant un patient récemment diagnostiqué avec la maladie », écrit Perez-Pinera.

« Nous avons encore une certaine distance à parcourir avant que les résultats de notre étude actuelle puissent profiter aux patients atteints de la SLA », reconnaît Gaj. Les chercheurs travaillent à minimiser les effets cibles et à développer de nouvelles méthodes d’administration qui pourraient améliorer l’efficacité. « Nous avons encore un certain nombre de questions importantes à répondre et des obstacles technologiques à relever avant de commencer à penser à la traduction clinique. »

C.K.W. Lim et coll., « Treatment of a mouse model of ALS by in vivo base editing », Molecular Therapy, doi:10.1016/ j.ymthe.2020.01.005, 2020.

Abby Olena est une journaliste indépendante basée en Alabama. Retrouvez-la sur Twitter.

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Bonjour @maritima‍ @Chris31‍ , à tous,

Regardant mes gencives encore ces jours-ci, sans trop les admirer car elles sont rétractées sous quelques dents, je m'interrogeais encore sur la maladie parondontale https://www.ufsbd.fr/espace-grand-public/votre-sante-bucco-dentaire/la-maladie-parodontale/ , en lien avec :

- la maladie d'Alzheimer (déjà évoquée plus haut) : https://www.medisite.fr/a-la-une-parodontite-cette-maladie-qui-peut-toucher-votre-cerveau.3360472.2035.html et (!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!++++++++++++++++) https://www.amazon.fr/gp/product/0982513852/ref=ppx_yo_dt_b_search_asin_image?ie=UTF8&psc=1 (+++++++++++++ !!!!!!!!!!!!)
- la PR, évocation ici même : https://membre.carenity.com/forum/polyarthrite-rhumatoide-surveillez-vos-gencive/polyarthrite-rhumatoide-surveillez-vos-gencive-16785
- la SEP ...
- et même le diabète de type 2 (!) : https://www.em-consulte.com/en/article/705921

C'est évoqué sur https://dr-bievliet-reynald.chirurgiens-dentistes.fr/Parodontologie-Article-19166.aspx : "

Les patients à risque sont :
- les gens dont les parents ont été victimes de parodontites ( ou « déchaussement des dents » )
- les fumeurs ( le tabac est un facteur aggravant, le stress aussi)
- les personnes qui ont des maladies auto immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ( l'interrelation est bien connue avec cette maladie), la maladie de crohn, le diabète, la thyroïdite de Hashimoto, sclérose en plaque, le syndrome de Gougerot Sjögren (la liste est malheureusement assez longue)".

Sans vouloir paraphraser ... et si la sensibilité génétique favorisait le développement de telle ou telle maladie auto-immune en lien avec une maladie parodontale, il faudrait pousser le raisonnement.

En attendant, la rétractation des gencives semble irréversible : http://www.centres-sante-mutualistes.fr/actualites/quand-les-dents-se-dechaussent-133

A très bientôt, malgré les 23°C qui m'affaiblissent.

Bises et amitiés.

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Bonsoir @maritima‍ @Chris31‍ @Guerrison‍ @tous,

Un article du 20 avril https://medicalxpress.com/news/2020-04-therapeutic-options-multiple-sclerosis-sight.html traduit avec Bing et revu :

Nouvelles options thérapeutiques pour la sclérose en plaques en vue

De nombreux médicaments contre la SEP altèrent la mémoire immunitaire

Les chercheurs ne savent pas encore exactement quelles cellules immunitaires sont impliquées dans le dépouillement de la gaine de myéline. Les cellules  T et B auto-réactives , qui identifient à tort la gaine de myéline comme un corps étranger, voyagent au cerveau et déclenchent la maladie. « Jusqu’à présent, les médicaments contre la SEP ont essentiellement ciblé ces cellules T et B, qui font toutes deux partie du système immunitaire acquis », explique le Dr Alexander Mildner, chercheur au Centre Max Delbrâck pour la médecine moléculaire de l’Association Helmholtz (MDC) et auteur principal de l’article maintenant publié dans Nature Immunology.

Mildner mène actuellement des recherches financées à l’externe en tant que boursier DFG Heisenberg dans le laboratoire du professeur Achim Leutz au MDC, qui se concentre sur la différenciation cellulaire et la tumorigenèse .  « Mais en attaquant le système immunitaire acquis, les médicaments contre la SEP nuisent à la mémoire immunitaire de l’organisme, ce qui rend les patients plus sensibles aux infections à long terme », explique le scientifique.

Les symptômes de la SEP se sont améliorés chez la souris en réduisant les monocytes

En conséquence, Mildner a poursuivi une stratégie différente pour un couple d’années maintenant. Il veut savoir quel rôle les cellules immunitaires, en particulier celles qui font partie de l’immunité innée, jouent dans le développement de la SEP et si elles représentent une structure cible prometteuse pour la thérapie des patients atteints de SEP. « Dans une étude antérieure avec un modèle de souris de la SEP (EAE), nous avons pu montrer que les symptômes de la maladie chez les souris ont diminué de manière significative quelques jours après que leurs monocytes aient été sélectivement détruits par des anticorps, » les rapports de chercheur. Ce résultat a été une grande surprise pour lui et pour beaucoup de ses collègues. « Apparemment, il n’y a pas que les lymphocytes T et B qui sont impliqués dans la cause de lésions tissulaires dans la SEP », dit M. Mildner.

Les monocytes qu’il a étudiés sont un type spécial de globules blancs qui circulent peu à peu dans le sang avant de migrer dans les tissus. Une fois sur place, ils se transforment en cellules effecteurs (phagocytes) et détruisent les tissus étrangers dans le système nerveux central (SNC) - ou qu’ils identifient à tort comme tels. « Ce processus, dit Mildner, entraîne une inflammation et des lésions tissulaires dans le cerveau. »

                                                                                      (figure : cf URL)
                        Chaque couleur représente un groupe de monocytes avec des transcriptomes similaires .
                                                                       Crédit: Alexander Mildner, MDC

L’équipe a découvert des types inconnus de monocytes

 
Dans la présente étude publiée dans Nature Immunology, qu’il a menée en collaboration avec une équipe israélienne dirigée par le professeur Ido Amit du Département d’immunologie de l’Institut Weizmann des sciences, Mildner et son équipe se sont également concentrées sur les monocytes. « Ces dernières années, nous nous sommes rendu compte qu’il existe plusieurs types de ces cellules immunitaires, qui pourraient exercer des fonctions différentes », explique le chercheur. « Nous avons donc voulu examiner plus en détail dans notre modèle de souris la SEP les monocytes à l’aide du séquençage unicellulaire et découvrir quels sous-ensembles monocytes sont présents dans le cerveau dans la SEP et sont responsables de lésions tissulaires. »

Lui et ses collègues ont identifié six sous-types de monocytes, dont quatre étaient inconnus auparavant. Comme dans son étude précédente, Mildner a injecté aux souris des anticorps contre une protéine de surface monocyte spécifique. Comme prévu, les cellules sont mortes et les symptômes de la SEP chez les souris ont diminué dans un court laps de temps. « Mais ce qui nous a surpris, c’est que les anticorps n’ont pas détruit tous les sous-ensembles monocytes du cerveau qui ont cette protéine de surface », explique M. Mildner.

Tous les monocytes ne détruisent pas la gaine de myéline protectrice

« Seul un certain type de monocyte, les cellules Cxcl10MD, a été détruit par le traitement des anticorps », explique M. Mildner. « Il s’agit apparemment des cellules qui sont principalement à l'origine des lésions tissulaires à la SEP dans le cerveau. »

Avec l’aide du séquençage à cellule unique, lui et son équipe ont également découvert que ce type de cellule diffère des autres monocytes de deux façons essentielles : d’abord, les cellules Cxcl10MD ont un nombre particulièrement élevé de récepteurs pour une protéine de signal sécrétée par les lymphocytes T qui induit des propriétés nocives tissulaires dans les monocytes. Deuxièmement, ces cellules produisent de grandes quantités d’interleukine-1-bêta, une substance qui ouvre la barrière hémato-encéphalique, permettant aux cellules immunitaires de passer plus facilement du sang au cerveau et d’exacerber les symptômes. « Nos recherches suggèrent que les lymphocytes T, en tant qu’initiateurs de la maladie, se rendent au SNC afin d’y attirer les monocytes responsables des lésions tissulaires primaires », explique M. Mildner.

Les autres sous-ensembles monocytes qui ont été identifiés, spécule-t-il, sont peut-être même impliqués dans les processus de réparation dans lesquels le corps tente de reconstruire la myéline endommagée. À la lumière des résultats de l’étude, il pense qu’il est également possible que les cellules T et B ne soient même pas directement impliquées dans le dépouillement de la gaine de myéline,mais seulement indirectement en ce qu’elles incitent les monocytes Cxcl10 à attaquer la couche protectrice des axones.

De nombreux effets secondaires peuvent être évitables

« Si c’est le cas, à l’avenir, la plupart des formes de SEP pourraient être traitées en désactivant spécifiquement les monocytes Cxcl10MD au lieu de cibler les cellules T ou B du système immunitaire », explique M. Mildner. « Cela protégerait la mémoire immunitaire de l’organisme et préviendrait de nombreux effets secondaires des thérapies actuelles contre la SEP. » Le chercheur et son équipe prévoient ensuite d’étudier si les monocytes Cxcl10MD sont également présents à l’extérieur du SNC. « S’ils existent dans la périphérie du corps, par exemple, dans les ganglions lymphatiques, dit-il, ils seraient plus faciles à cibler avec des produits thérapeutiques que dans le cerveau. »

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Bon conseiller

C'est clairement expliqué . Je  relirai,  @SepSepien , mais à première vue l'approche parait moins lourde d'effets secondaires et si vraiment la mémoire immunitaire est protégée ....Encore une belle avancée  !!!

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Bonsoir les amis 

Pareil que Maritima.... seul bémol, le temps entre cette découverte, la confirmation, l'invention d'un traitement, l'obtention des fonds, les essais, les AMM, l'accord avec la sécu pour la prise en charge... 20 ans ? Ah moins que finalement sur le long terme des effets secondaires très nocifs n'apparaissent...On sera où nous ? Et nos sep, elles en seront où ?....What a shit ! J'avoue, j'ai fini d'espérer quand je vois ce genre de découverte, c'est super pour ceux qui déclareront des sep dans 20 ans mais pour nous qui l'avons déjà, à moins qu'ils en soient déjà aux phases II ou III, je ne m'excite plus. Ceci étant dit, c'est super intéressant, si c'est vrai, c'est une belle avancée quant à la compréhension du mécanisme de la maladie avec peut-être d'autres implications dans d'autres maladies auto immunes.

Bonne nuit à vous 

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Hello à tous,

Vive le confinement, complètement décalée, sieste cet après-midi, toujours pas sommeil, alors je cherche. Voici un bon récapitulatif de ce qui est en cours normalement cette année, si le covid19 ne vient pas tout ralentir et bloquer:

 http://www.economiematin.fr/news-sclerose-en-plaques-de-nouveaux-espoirs-en-2020

Faites de beaux rêves....

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La Metformine utilisée contre le diabète de type 2 efficaces pour soigner les lésions des axones? Pas seulement contre la sep. Études sur humains prévues pour l'an prochain:

https://www.pourquoidocteur.fr/Articles/Question-d-actu/30814-Sclerose-plaques-medicament-diabete-ralentir-maladie

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Bon conseiller

Bonjour @Guerrison‍    et toi au moins ....tu ne perds pas de temps durant la nuit

La metformine ... capable du meilleur  ....comme du pire . Elle m'a valu en 2011  une insuffisance rénale irréversible et qui ne s'arrange pas.  Diabétique je pense pourtant que  c'est un excellent médicament  et d'ailleurs, toujours donné en première intention . Apparemment plein de ressources  inattendues....!!!!!

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Bonjour @maritima‍, 

Ah bah m---- alors ! Tu l'as pris longtemps pour que ça te fasse ça ? Et comment tu vas maintenant ? Et tu penses tjrs que c'est un bon médicament ? C'est un effet secondaire très rare et c'est tombé sur toi ? C'est tjrs pareil et logique, quand ils ont des effets énormes, les secondaires le sont aussi.

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